企業：関節炎薬・バイオックス（Vioxx）：メルク社（Merck）（米）

2018年10月16日掲載

ワンポイント：【長文注意】。関節炎薬・バイオックス（Vioxx）はメルク社に年商25億ドル（約2500億円）という莫大な売り上げをもたらす巨大医薬品（ブロックバスター）だった。2004年9月、メルク社は心臓病への悪影響でバイオックスを自主回収した。しかし、その4年前の2000年にすでにバイオックスの危険性を知っていて、データを隠蔽・改ざんしていた。結局、1999～2004年に、2000万人の米国人がバイオックスを服用し、14万人がバイオックスで心臓発作を起こし、その内の6万人が亡くなった（27,785人説や38,000人説もある）。最初に明確にバイオックスの危険性を指摘したのは2001年8月、クリーブランド・クリニック（Cleveland Clinic）のエリック・トポル医師（Eric J. Topol）だった。バイオックス事件の背景として、メルク社の代筆（ゴーストライター）行為も糾弾された。2007年時点で、メルク社は、約27,000件の訴訟に対して約48.5億ドル（約4850億円）を支払うことで合意した。国民の損害額（推定）は7兆円（大雑把）。

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目次（クリックすると内部リンク先に飛びます）
１．概略
２．日本語の解説
３．事件の経過と内容
４．白楽の感想
５．主要情報源
６．コメント
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●１．【概略】

世界規模の大きな製薬企業である米国のメルク社（Merck）が起こした事件である。関節炎の治療薬「バイオックス（Vioxx）」の臨床試験データの隠蔽というか、軽視というか、ここでは、改ざん事件としておこう。

医薬品の化学名が「ロフェコキシブ」（rofecoxib）で商品名が日本や米国では「バイオックス」（Vioxx、写真出典）、である。

1999年5月20日、米国・食品医薬品局（FDA）は、メルク社の関節炎の治療薬「バイオックス（Vioxx）」を認可した。

1999～2004年、「バイオックス（Vioxx）」はメルク社に年商25億ドル（約2500億円）という莫大な売り上げをもたらす巨大医薬品（ブロックバスター：blockbuster drug）だった。

1999年1月、米国・食品医薬品局（FDA）の認可前から、メルク社はヴィガー（Vigor）と命名した臨床試験を開始していた。8,100人の関節リウマチ患者を対象に、バイオックスまたはナプロキセン（naproxen）のどちらかを投与し、医薬品の効能と副作用を臨床試験した。

2000年3月、その臨床試験データはバイオックスの危険性をメルク社に警告する最初のデータだった。しかし、不都合なデータを隠蔽（つまり、改ざん）し、2000年11月に学術誌「New England Journal of Medicine（NEJM）」にバイオックスの有効性を強調した論文を出版した。

2001年2月、食品医薬局（FDA）は、心臓発作や他の心臓血管事象に関する不都合なデータを含め、ヴィガー（Vigor）臨床試験のすべての結果をウェブサイトに掲載した。

2001年8月22日、クリーブランド・クリニック（Cleveland Clinic）の心臓病学者・エリック・トポル（Eric J. Topol）らは、ウェブサイトに公表されたヴィガー（Vigor）臨床試験のデータを解析し、バイオックスの危険性を指摘する最初の論文を学術誌「JAMA：The Journal of the American Medical Association」に発表した。

2002年1月から2004年8月、多くの疫学者がバイオックスは心臓病に危険だと指摘した。

2004年9月28日、そして、メルク社は自発的にバイオックスを市場からリコール（欠陥商品回収）した。

しかし、1999年から2004年にかけて、2000万人のアメリカ人がバイオックスを服用し、14万人がバイオックスで心臓発作を起こし、その内の6万人が亡くなっていた（27,785人説や38,000人説もある）。

バイオックス事件の背景には、メルク社が代筆（ゴーストライター）という良からぬ行為で論文結果を自社に都合の良い方向に操作し、不都合なデータの隠蔽・改ざんがされたと指摘・糾弾もされた。

2007年時点で、メルク社は、約27,000件の訴訟に対して約48.5億ドル（約4,850億円）を支払うことで合意した。しかし、バイオックスは100億ドル（約１兆円）以上も売り上げた医薬品である。事件を起こしても、収支はメルク社にプラスだっただろう。もっとも、原理的に、収入以上の額を支払うことはできませんが・・・。

メルク社（Merck）のイノベーションセンター（Merck-Logo vor dem Innovationszentrum des Unternehmens）。写真出典

メルク社（Merck）の説明動画。（英語）9分24秒。3gvideo が2015/04/05 に公開。

国：米国。本社はニュージャージー州にある。、世界的な製薬会社である。
集団名：メルク・アンド・カンパニー。記事ではメルク社と呼ぶ
集団名（英語）：Merck & Co.
ウェブサイト（英語）：http://www.merck.com
集団の概要：ジョージ・メルク（George Merck）が1891年に設立した製薬会社。従業員は約69,000人（2017年）、売上高は401億USドル（約4兆円）（2017年）。
日本：米国メルクの日本法人は、MSD株式会社。MSD＝Merck Sharp and Dohme　http://www.msd.co.jp/
事件の首謀者たち：レイモンド・ギルマーティン（Raymond Gilmartin）社長。研究開発最高責任者のエドワード・スコルニック（Edward Scolnick）
分野：医薬品製造
不正年：2000年
発覚年：2001年
ステップ１（発覚）：第一次追及者の代表としてクリーブランド・クリニック（Cleveland Clinic）のエリック・トポル医師（Eric J. Topol）とする。「2001年のJAMA」論文として発表。
ステップ2（メディア）：「New York Times」紙など多数
ステップ3（調査・処分、当局：オーソリティ）： ①米国・食品医薬品局。②米国・議会。③裁判所。
不正：改ざん。代筆
不正論文数：撤回されていない
被害（者）：5年間で6万人が死亡（27,785人説や38,000人説もある）。
結末：約27,000件の訴訟に対して約48.5億ドル（約4850億円）の支払い。論文代筆関係者は無処分？

【国民の損害額】
国民の損害額：総額（推定）は7兆円（大雑把）。内訳 ↓

①研究者になるまで5千万円。研究者を辞めていないので損害額は0円。
②研究機関（含・メルク社）が研究者にかけた経費（給与・学内研究費・施設費など）は年間4500万円。関係した研究者の損害額は？億円。
③研究費。研究費の額は不明だがメルク社を含め、損害額は？億円。
④調査経費。第一次追及者の調査費用。メルク社、大学・研究機関の調査費用。米国・食品医薬品局（FDA）など公的機関の調査費用。学術出版局の調査費用。損害額は？億円。
⑤裁判経費。損害額は？億円。
⑥論文撤回の損害額。損害額は？億円。
⑦アカハラ・セクハラではない。
⑧研究者の時間の無駄と意欲削減＋国民の学術界への不信感の増大の損害額は？億円。
⑨健康被害：死亡者1人1億円とし、6万人死亡なので、損害額を6兆円とした。
⑩信頼の損害額（大雑把）：製薬企業界・大学の権威・公正・信頼を失墜させ、学術界を腐敗させた。損害額は？億円。

事件の主役たち：左から、レイモンド・ギルマーティン（Raymond Gilmartin）社長。研究開発最高責任者のエドワード・スコルニック（Edward Scolnick:）。告発した循環器専門医のエリック・トポル（Dr. Eric Topol）。3枚目のスライド：https://www.slideshare.net/Tyler2191/merck-vioxx-controversy-presentation

●２．【日本語の解説】

日本語の解説が多数あり、それらを「修正」引用する。

★メルク・アンド・カンパニー – Wikipedia

アメリカで関節炎のための薬バイオックス、有効成分ロフェコキシブ（英語版）は、新たなベストセラー薬となるべく1999年に承認されたが、後に心血管系のリスクが倍になると判断し、2004年にメルクは自主回収を行った。2007年には、約27000件の訴訟に対して約48.5億ドル支払うことで合意。

実際には1996年には、メルクの研究者は心血管の懸念について提起していたが、アメリカ食品医薬品局 (FDA) に提出したデータには記載せず、適応範囲拡大のために実施していた試験にて、1999年には重篤な心血管疾患や死亡のリスクが79%高いことが判明していた。

2001年に研究を発表する際には、データの操作を行い問題を隠蔽したが、危険性の有意な増加は隠しきれず、メルクの専門家は対照群に用いた治療薬による「心臓に対する防御効果」だと説明していた。

『ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン』(NEJM)などにバイオックスに有利な論文が掲載されたが、多くがメルクの社員や社外に委託した者によってゴーストライト（英語版）されており、その半分だけが利益相反を開示しており、データの誤りが判明しNEJMは訂正を行った。2005年に『ランセット』に掲載された論文では、推計で8.8万から14万の重篤な冠状動脈性心疾患を引き起こした。

★ブロックバスター (医薬品) – Wikipedia

ブロックバスター開発の大きな転機となったのは、バイオックスの副作用問題からといわれる。この薬は鎮痛剤で、発売からわずか5年で年商25億ドルを突破したブロックバスターとなっていた。続いて、バイオックスを開発したメルク社（日本ではMSD）はある会社を雇ってゴーストラィティングを実施し一連の論文を出し、副作用に関する重要なデータも隠ぺいしたことが明らかとなった。

しかし、発売後に行われた追加の臨床試験によって、バイオックスを服用した患者は服用しない患者と比較して、心疾患のリスクが2倍以上になるという予期しない結果が発表され、2004年に市場から回収、発売中止となった。バイオックスは安全で画期的な薬だとして、発売していた企業が大規模な広告戦略を展開していたため、この発表にアメリカ中が騒然となり、一種の薬害としてアメリカ全土を巻き込む社会問題となった。

アメリカ食品医薬品局 (FDA) によると、服用によって2万人以上が心臓発作や死亡につながったとされ、8万-13万人が何らかの障害を受けたのではないかと説明している。2万件以上もの集団訴訟が提訴され、アメリカの製薬業界は薬の効果よりも自社の利益を優先してきたのではないかと批判され、新薬の承認を審査するFDAに対しても、承認審査が甘かったのではないかという批判が行われた。

★2004年11月6日：日経メディカル：當麻あづさ（医療ジャーナリスト）：「米国でVioxxの服用による急性心筋梗塞や心臓突然死は５年間で約2万7000イベント」

出典 →　ココ、、（保存版）

米国食品医薬品局（FDA）は2004年11月２日、1999～2003年の間に、選択的COX2阻害薬Vioxx（成分名： rofecoxib）の代わりに別の選択的COX2阻害薬であるcelecoxibを服用すれば避けられた急性心筋梗塞や心臓突然死は、2万7785イベントに上るとする研究報告書を公表した。これは、元々はFDAの内部報告書として、FDA医薬品安全局の副科学部長であるDavid J. Graham氏が９月30日に作成したもの。なおVioxxの製造元である米Merck & Co社は同日、心血管疾患イベントのリスク増加を理由に販売中止を決めている。

同氏は、カリフォルニア州のHMOであるカイザー・パーマネンテの加入者で、1999～2001年までにCOX2阻害薬を含めた非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）を服用した人、139万4764人について、229万5168患者・年に渡り追跡した。

その結果、rofecoxibを１日25mg超服用した人の、入院を要する急性心筋梗塞と心臓突然死のリスクは、NSAIDの服用を中止した人の約３倍にも上ることがわかった（オッズ比3.15、95％信頼区間：1.14～8.75）。また、同リスクについてcelecoxibと比較した場合のオッズ比は、rofecoxib１日25mg超では3.69（95％信頼区間：1.30～10.45）、rofecoxib１日25mg以下では1.50（同：1.02～2.21）だった。

また、米国全体で1999～2003年にかけて、rofecoxib１日25mg以下を服用した人は、589万3650患者・年に上り、celecoxibを服用していれば避けられたと考えられる急性心筋梗塞や心臓突然死は、１万4845イベントに上ると推定した。これは、rofecoxib１日25mg以下をcelecoxib の代わりに397人に１年間投与することで、１回のイベントが発症する割合になるという。さらに同期間、rofecoxib１日25mg超を服用した人は97万453人で、同じくcelecoxibの服用によって避けられたと考えられる急性心筋梗塞や心臓突然死は、１万2940イベントと推定した。これは、rofecoxib１日25mg超をcelecoxib の代わりに75人に１年間投与することで、１回のイベントが発生する割合になるという。

★2004年11月18日：スコット・カッパ—、安達聡子（あだちさとこ）意訳、SWI swissinfo.ch：「米メルク・関節炎薬「危険性は4年前から明白」　スイスが指摘」

出典 →　ココ、（保存版）

安全性への懸念から今年９月に自主回収された米医薬大手メルク社の関節炎薬について、スイスのベルン大学チームが同薬の危険性は４年前から明らかだったとする分析結果をまとめた。

同大学社会予防医学部のマティアス・エッガー教授とペーター・イェニ教授が、５日付の英医学誌ランセット電子版に発表した。

関節炎薬の危険性が明らかになった時期については、同社の幹部が心臓への副作用を認識していた内容の社内メールを４年前に同僚に送っていたと、１日付で米ウォールストリート・ジャーナル紙も報じている。同社への訴訟が相次ぐ中、対応の遅れで責任が厳しく問われるのは必至だ。

「ドル箱」治療薬

問題となっているのは、メルク社の関節炎薬「バイオックス」。

バイオックスは1999年に米国を皮切りに80数カ国で販売され、昨年の売上高は約25億ドル（約2, 600億円）と、同社の「ドル箱」に成長。だが、18カ月以上服用すると、心筋梗塞や脳卒中など心臓病の発生リスクが高まる副作用が認められたため、同社は9月末に自主回収を発表した。

ベルン大学チームは今回、バイオックスを服用した患者約20,000人を対象に実施されたこれまでの研究結果と、米食品医薬品局（FDA）のデータを改めて精査した。その結果、「2000年時点で心臓病発生のリスクは明らかだった」と結論づけた。

以下略

★2005年1月31日：薬害オンブズパースン会議：「米国FDA(食品医薬品局)がグラハム氏のバイオックス論文公表を許可」

出典 →　ココ　、（保存版）

メルク社が心血管リスクのため主力製品COX-2阻害薬バイオックスの販売を中止したことに関連し、この薬剤による被害はFDA自身がスポンサーとなって行った大規模な研究結果からすでに予測されるものであったこと、にもかかわらず、この点をFDAの科学者が学術雑誌に発表するのを同局自体が妨げていたこと、そして米国上院ではFDAの安全性管理をめぐって公聴会が開催され、当のグラハム氏が内部告発に至ったことなどを、2004年12月の注目情報で記載しました(※1)。今回はその続報で、米国ラスベガス・サン紙2005年1月3日の記事をお伝えします(※2)。以下はその大筋です。

FDAの安全性部門で働くデイビッド・グラハム医師は、主に関節炎の治療に用いられる鎮痛薬バイオックスの安全性に疑問を呈するデータの公表がなかなか許してもらえないと、これまで度々発言してきた。そのうえFDAの幹部は、この論文を掲載しないよう、医学雑誌ランセットにEメールを送りつけていたという。

以下略

※1　米国FDAの科学者が現在のFDAでは危険薬から国民を守れないと証言http://www.yakugai.gr.jp/attention/attention.php?id=57
※2　ラスベガス・サン紙2005年1月3日記事(AP通信)

★2005年x月xx日：水谷民雄：「COX-2阻害薬Vioxxの市場撤収をめぐって」、新しい薬学をめざして34, 1-9 (2005)

出典 →　ココ

2004年9月30日，米国メルク社は，シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）選択的阻害薬Vioxx（一般名：rofecoxib）の長期使用による心血管リスクの増加が確認されたとして，同薬を全世界の市場から全面的に自主撤収することを発表した1)。Vioxx は，米国での発売（1999年）を皮切りに，世界の80 数か国で販売されてきた（日本では未承認）売り上げ総額（2003年）25 億ドル（約2,750億円）の超大型新薬であり，その被処方患者は8,000万人を超えるとも見なされている［Topol EJ. Failing the public health―Rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med 2004;351:1707-1709.］。

この史上先例を見ない規模の医薬品撤収事件について，欧米諸国では学術誌，マスメディア，インターネットなどをとおしてさまざまな報道・論評が行われているが，その多くはこの事態を招いたメルク社とFDA の責任追及を基調としている。

以下略

★2006年4月18日：「平井将秀」記者の「医学論文の翻訳」記事：「バイオックスで危機的状態にあるメルク社」

出典 →　ココ

今最も逆風にさらされているのは米メルクでしょう。

同社の消炎鎮痛剤バイオックスは全世界で3000億円規模の大型医薬品でしたが、心臓病の発生リスクを高めるという副作用が発生、実際に幾多の死亡例が出たことから、自主回収に踏み切りました。

しかし、その後も司法省による捜査開始にまで発展しただけでなく、損害賠償を求める訴訟が相次いだのです。2005年にはその最初の判決がテキサス州で出され、懲罰的賠償金を含めて2億5300万ドルにも達しました。

現在でも4000件を超える訴訟が起こされ、その判決はそれらにも影響を与えると見られ、最悪の場合でメルク社が背負う賠償金は180億ドルにも達する可能性も出てきました。1兆円を超える賠償負担となれば、メルク社といえども厳しいでしょう。

★2014年2月10日：「リボソーム (id:ribosomaltranslator)」記者の「医薬翻訳サービス」記事：「バイオックス問題→大手製薬企業の萎縮、FDAに対する批判」

出典 →　ココ　、（保存版）

2004年9月に、米国のメルクは、前年に世界で25億ドル（3,000億円）売り上げた鎮痛剤バイオックスの販売停止を発表しました。臨床試験でバイオックスを18ヶ月以上服用した被験者では、プラセボに比べて心筋梗塞などの重篤な心疾患のリスクが２倍に高まることが判明したためです。

バイオックスと心疾患リスクの関係は、実は2000年には指摘されていたことでした。メルクは、副作用を知りながらそれを隠蔽し、企業の利益を優先して販売を続けたと非難されました。バイオックスの副作用被害者による集団訴訟が起こされました。

また、製薬企業は、実施した臨床試験のうち都合の良いものだけ発表し、都合の悪い結果は隠蔽しているという批判も強まりました。製薬企業は実施する臨床試験をすべて公開しなければ、一部の一流学術誌は論文として採用しないという議論が起きました。

●３．【事件の経過と内容】

●【動画】

【動画1】
バイオックスのテレビでの宣伝（2004年）

【動画2】
弁護士・ブレンダ・フルマー（Brenda Fulmer）の警告：「バイオックスとFDAの薬物傷害（Vioxx and FDA Drug Injuries） – YouTube」（英語）2分26秒。
injuryboardが2007/11/09 に公開

【動画3】
「Journal of the American Medical Association」論文著者にインタビューした。「メルクはバイオックスの本当のリスクを最小限に抑えた（merck minimized the true risks of vioxx） – YouTube」（英語）2分20秒。
Media Monarchyが2008/04/17 に公開

【動画4】
事件の解説：「バイオックス薬害：関節炎よりも痛い（The Vioxx Disaster: A Pain Worse than Arthritis） – YouTube」（英語）11分10秒。
lukethezhouが2010/12/14 に公開

【動画5】
「メルクは心臓発作を隠蔽した：バイオックス臨床試験（Merck Hid Heart Attacks, Vioxx trial） – YouTube」（英語）2分22秒。
Fatnewsが2015/02/07 に公開

●【バイオックス（Vioxx）の基礎知識】

1960年代から1980にかけて、非ステロイド性消炎鎮痛薬（NSAIDs）の研究が盛んに行なわれた。

1990年頃（？）、非ステロイド性消炎鎮痛薬（NSAIDs）には有害な胃腸副作用があったので、選択的シクロオキシゲナーゼ2（COX2）阻害薬を開発しようとしていた。

シクロオキシゲナーゼ酵素は精製が困難だったが、1991年、ダン・シモンズ（Dan Simmons）がクローニングに成功した。

一方、1960年代から1980にかけて、非ステロイド性消炎鎮痛薬（NSAIDs）の研究が盛んに行なわれていたので、たくさんの関連化合物が既に合成されていた。

1990年、デュポン社（Dupont company）は胃腸副作用がない非ステロイド性消炎鎮痛薬として化合物DuP-697の開発に成功した。

DuP-697　By Coxarar – Own work, Public Domain, Link

Anti-inflammatory and safety profile of DuP 697, a novel orally effective prostaglandin synthesis inhibitor.
Gans KR, Galbraith W, Roman RJ, Haber SB, Kerr JS, Schmidt WK, Smith C, Hewes WE, Ackerman NR.
J Pharmacol Exp Ther. 1990 Jul;254(1):180-7.

化合物Dup-697をベースに、より優れたCOX-2阻害剤の合成研究がされ、ついに、1998年12月にセレブレックス（celecoxib）、1999年5月にロフェコキシブ（rofecoxib）＝バイオックス（Vioxx）が発売されるまでになったのである。

★バイオックス（Vioxx）の成功

バイオックス（Vioxx）は商品名で、化学物質としての名称はロフェコキシブ（rofecoxib）である。分子量314の有機化合物で、分子式はC₁₇H₁₄O₄S、構造式は右図の通りである。上記化合物DuP-697とよく似ている。

バイオックス（Vioxx）は非ステロイド性消炎鎮痛薬で、選択的シクロオキシゲナーゼ2（COX2）阻害薬である。

1998年11月、メルク社は、5,400人のヒトを対象にした8件の研究を基に、鎮痛薬・バイオックス（Vioxx）＝ロフェコキシブ（rofecoxib）を関節炎を治療する医薬品として、食品医薬品局（FDA）に認可の申請をした。

1999年5月20日、米国・食品医薬品局（FDA）は、メルク社（Merck）のバイオックス（Vioxx）を認可した。

バイオックスは、シクロオキシゲナーゼ-2（cyclooxygenase-2）酵素の選択的阻害剤としてデザインされた化合物である。このような化合物は、毎年2万人の入院および2,000人の死亡を引き起こしていたナプロキセン（naproxen）のような古い抗炎症薬よりも消化管出血が少ないと予測（期待？）された。

そして、メルク社はバイオックスを2003年に約25億ドル（約2,500億円）も売りあげるブロックバスター医薬品（blockbuster drug）に育てたのである。

バイオックスの宣伝ガールのドロシー・ハミル（Dorothy Hamill）。1976年インスブルック・オリンピック女子シングル金メダリスト（米国）。
https://www.pinterest.jp/pin/466474473882549061/

●【薬害】

★バイオックス（Vioxx）の危険性
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1999年5月20日にバイオックス（Vioxx）が認可されてから、バイオックス（Vioxx）には心臓病患者に悪い作用をするのではないかという疑念が付きまとっていた。

毎年何千人ものアメリカ人が、従来の鎮痛剤で引き起こされる内出血で死亡していた。バイオックス（Vioxx）はそのリスクなしに痛みや炎症を軽減する選択的シクロオキシゲナーゼ2（COX2）阻害薬として登場した。しかし、本当に副作用のリスクはないのだろうか？

1998年12月にセレブレックス（celecoxib）、1999年5月にロフェコキシブ（rofecoxib）＝バイオックス（Vioxx）が医薬品として認可されたとき、副作用のリスクはないと言われたが、多くの医師は失望した。いずれの薬剤も、従来の鎮痛剤に比べ、鎮痛作用が弱かったのにもかかわらず、値段は3ドル（約300円）と高額だった。従来の処方箋不要の鎮痛剤は数ペニー（数円）だったのである。

そして、副作用の疑念が付きまとった。

2001年、クリーブランド・クリニック（Cleveland Clinic）の心臓病専門医・ディーパク・バット（Deepak L. Bhatt、写真）は、バイオックス（Vioxx）を重度の胸痛患者に投与した時の調査をすべきだとメルク社に提案した。

しかし、メルク社は、重度の胸痛患者は典型的なバイオックス（Vioxx）利用者ではないという理由で、提案を却下した。本音のところ、メルク社は、研究結果がバイオックス（Vioxx）の危険性を示すことになれば、2000年に25億ドル（約2500億円）も売り上げたバイオックス（Vioxx）の売り上げに悪い結果をもたらすことを恐れたのだ。

「メルク社は、臨床試験をすべきだった。メルク社は、もしバイオックス（Vioxx）が心臓病患者にも安全だと自信をもっていたのなら、私が提案した臨床試験をしない理由はなかったハズだ」とバット医師は後にメルク社を非難している。

しかし、バイオックス（Vioxx）の驚異的な売り上げ高は、メルク社にとって非常に重要だった。

というのは、メルク社の良く売れる医薬品は、2000年と2001年に特許が終わったのだ。

メルク社にとって、バイオックスは救世主だった。だから、医薬品の売り上げに響く不都合な真実は極力隠したかった。

★ヴィガー（Vigor）臨床試験

2000年3月、バイオックスの危険性を警告する最初のデータがメルク社にもたらされた。それは、8,100人の関節リウマチ患者を対象に、1999年1月にメルク社が開始したヴィガー（Vigor）と命名された臨床試験のデータだった。

ヴィガー（Vigor）臨床試験は、8,100人の関節リウマチ患者を半分に分け、それぞれ、バイオックスまたはナプロキセン（naproxen）のどちらかを投与し、経過観察するという臨床試験だった。

1999年10月、ヴィガー（Vigor）の安全監視委員会（DSMB：data and safety monitoring board）の最初の会合がもたれた。1999年10月1日時点の研究結果によれば、バイオックス患者はナプロキセンを服用している患者よりも潰瘍が少なく、消化管出血が少ないことが示された。この結果はメルク社にとってハッピーな所見だった。

1999年11月、翌月の第2回目の会合で、しかし、心臓疾患に重点を置いた議論が行なわれ、問題が指摘された。1999年11月1日時点で、バイオックスを服用している4,000人の患者のうち79人は重篤な心臓病に罹患していたか、死亡していた。一方、ナプロキセンを服用者では約半数の41人だった。ただ、安全監視委員会（DSMB）は、「傾向は紛らわしいものの、罹患者・死亡者の数が少なく、正確なことは言えない」と、調査を継続し、1か月後に再び会合を持つことにした。

1999年12月、安全監視委員会（DSMB）の第3回目の会合で、最後の会合のハズだった。そして、この会合で委員は、バイオックス患者の重篤な心臓病と死亡のリスクは、ナプロキセン群の2倍だと知らされた。

安全監視委員会（DSMB）は、ヴィガー（Vigor）臨床試験を続けるとした。また、臨床試験では心臓血管疾患の結果を慎重に分析する必要があると判断した。

安全監視委員会のマイケル・ウェインブラット委員長（Michael Weinblatt、写真）とメルク社の統計学者、デボラ・シャピロ（Deborah Shapiro）が手紙を草案し、ヴィガー（Vigor）臨床試験責任者のアリゼ・ライシン博士（その後、メルク社の臨床研究担当副社長）に送付した。

2000年2月7日、ウェインブラット委員長は、彼と彼の妻はメルク社の72,975ドル（約729万円）の株を所有していると財務開示をした。なお、約729万円という額は額面だとすると、実質は数十倍の価値があるかもしれない。

2000年3月、最初に述べたように、メルク社はヴィガー（Vigor）臨床試験の結果を受け取った。バイオックスの危険性を警告する最初の臨床試験データだった。

2000年3月のデータが示すところ、バイオックスは内出血のリスクは少ないが、心臓へのリスクを高くした。バイオックスを服用した患者は、ナプロキセンを服用した患者に比べ、心臓発作が5倍も増えていたのである。

2000年5月、メルク社はヴィガー（Vigor）臨床試験の結果を学術誌「New England Journal of Medicine（NEJM）」に投稿した（2000年11月に出版。書誌情報は以下）。しかし、このデータでは不都合なデータを隠し、バイオックス患者の20件の心臓発作のうち17件しか記載しなかった。

Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group.
Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ; VIGOR Study Group.
N Engl J Med. 2000 Nov 23;343(21):1520-8, 2 p following 1528.

★エリック・トポル医師（Eric J. Topol）

エリック・トポル（Eric J. Topol ）。By Juhan Sonin – https://www.flickr.com/photos/juhansonin/17529839876/, CC BY 2.0, Link

2001年5月22日、ニューヨークタイムズ紙はバイオックスの危険性を記事にした。
→　2001年5月22日の「ニューヨークタイムズ」記事：Doubts Are Raised on the Safety of 2 Popular Arthritis Drugs – The New York Times

2001年8月22日、クリーブランド・クリニック（Cleveland Clinic）の心臓病学者・エリック・トポル（Eric J. Topol）らは、ウェブサイトに公表されたヴィガー（Vigor）臨床試験データを解析し、バイオックスの危険性を指摘する最初の論文（総説）を学術誌「JAMA：The Journal of the American Medical Association」に発表した。

Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors.
Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ.
JAMA. 2001 Aug 22-29;286(8):954-9. Review.

セレブレックス（celecoxib）とバイオックス（Vioxx）の臨床試験データを再解析し、両薬剤ともに心臓発作と脳卒中のリスクを増加させるが、バイオックスの危険性はより高いとバイオックスの危険性を指摘したのである。

トポル医師はすぐに、バイオックスが心血管のリスクを増加させるかどうかを判断できる臨床試験の実施をメルク社とファイザー社に求めた。しかし、メルク社とファイザー社は、「2001年のJAMA」論文（総説）はいくつかの論文データを十分に考慮しておらず、内容に欠陥があると述べ、トポル医師の要求を拒否した。

トポル医師はメルク社とファイザー社を厳しく批判したが、特に、怒りはバイオックスとメルク社に向けられた。

トポル医師へのインタビューで、「2001年のJAMA」論文の出版前に、メルク社の複数の科学者がクリーブランド・クリニックの彼の部屋に訪ねて来て、論文を出版しないように説得された、と述べている。このような製薬企業の汚い説得（脅迫？）もトポル医師の正義感を刺激したのかもしれない。一方、メルク社の関係者は説得を否定している。

★警鐘

2002年1月から2004年8月、多くの疫学者がバイオックスが心臓病に危険だという指摘をした。

例えば、レイ医師である。

2002年10月、トポル医師が「2001年のJAMA」論文で警鐘を鳴らした1年後、ヴァンダービルト大学（Vanderbilt University）の疫学者・ウェイン・レイ医師（Wayne Ray、写真）は、テネシー州でバイオックスを多量に服用している患者（推奨される長期投与量25ミリグラム以上）は、高用量を服用していない同様の患者よりも、心臓発作および脳卒中が有意に多いと報告した。

COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease.
Ray WA, Stein CM, Daugherty JR, Hall K, Arbogast PG, Griffin MR.
Lancet. 2002 Oct 5;360(9339):1071-3.

レイ医師はインタビューで、ヴィガー（Vigor）臨床試験のデータが公表されるとすぐにバイオックスの安全性が心配になったと述べている。テネシー州での研究結果は彼の心配が的中したのである。「潰瘍と引き換えに心臓発作を起こすのは、治療ではありません」と、皮肉っている。

レイ医師は、患者の治療記録を調べ、バイオックスを服用している患者と心臓の問題を抱えている患者の間の相関関係があったと上記の「2002年の Lancet」論文で結論した。しかし、この研究方法は、臨床試験より信頼性が低い。臨床試験では、患者を登録し、薬物摂取量を管理し、薬物投与後の反応を慎重に観察して、薬物のリスクと治療効果を判定するのである。

それで、メルク社は、レイ医師の「2002年の Lancet」論文はバイオックスの安全性をおびやかすことはないと反論した。

しかし、多くの疫学研究者がレイ医師の論文を支持した。

例えば、2004年4月のハーバード大学の研究者が出版した「2004年のCirculation」論文では、バイオックスはセレブレックスに比べて心臓発作のリスクが高いと報告した。

2004年8月25日、フランスのボルドーで開催された疫学者会議で、ついに、食品医薬局（FDA）が報告書を発表した。米国の非営利医療団体・カイザー・パーマネンテ（Kaiser Permanente）保健医療システムの140万人の患者データを対象に、食品医薬局（FDA）が疫学研究を行なった。その結果、1999年から2001年の間に8,199件の心臓発作または突然死があったが、バイオックスは従来の薬剤に比べ心血管疾患リスクが1.5～3倍高かったと結論した。

★バイオックス（Vioxx）のリコール（欠陥商品回収）

2004年9月23日、メルク社はまた、18か月以上にわたるバイオックスの臨床試験の結果を受け取った。その結果に心臓発作のリスクが上昇する所見が記載されていた。

2004年9月28日、そしてついに、メルク社は自発的にバイオックスを市場からリコール（欠陥商品回収）した。リコールを食品医薬品局（FDA）に通知し、9月30日にリコール（欠陥商品回収）を公表した。

2004年10月1日、「メルク社がバイオックスをリコール（欠陥商品回収）」と報じるワシントンタイムズ紙

メルク社の幹部および研究者は、2000年3月にヴィガー（Vigor）臨床試験の予備的結果を伝えられた時から、バイオックスの心血管リスクに関するあらゆる可能性を探索してきたと述べている。そして彼らは、バイオックスの薬害情報をオープンにしてきたと弁明している。

アリゼ・ライシン博士http://pharmagossip.blogspot.com/2005/10/merck-trial-reicin-star.html

ヴィガー（Vigor）臨床試験を担当したメルク社の研究員であるアリゼ・ライシン博士（その後、副社長）は、バイオックスの副作用データを知らされ、「私たちは大変驚きました。私たち全員が心配していたと言っても過言ではありません」と述べている。

米国医療費支出調査データ（U.S. Medical Expenditure Survey data）の1999-2004年の分析では、バイオックスは 46,783人の心臓発作を引き起こし、COX-2阻害剤セレブレックス（Celebrex）と合わせ、推定死亡者数は26,603人になった。

約5万人の人々がメルク社に対して、バイオックスを服用した後、心臓発作や脳卒中などに苦しんだと主張している。

「英国でバイオックスが2,000人の死をもたらした」と報じるサンデータイムズ紙

★デイヴィッド・グラハム（David Graham）

デイヴィッド・グラハム（David Graham、写真）は食品医薬局（FDA）・薬物安全室（Office of Drug Safety）の副室長だった。

グラハム博士がいなければ、バイオックス事件はもっと小さな出来事とみなされていたに違いない。しかし、彼の証言が注目を集め、バイオックスはリスクと便益の評価で失敗したとみなされ、市場から撤退したのである。

2004年11月18日、グラハム博士は、米国・上院財務委員会（U.S. Senate Committee on Finance）で「メルク社のバイオックスは、重大な安全上の懸念があったので、商品回収に至った」と証言した。

証言のPDF　→　https://www.finance.senate.gov/imo/media/doc/111804dgtest.pdf
証言のワード　→　Testimony of David J. Graham, MD, MPH (Nov. 18, 2004) | Consumers Union

また、「バイオックスが心臓発作や脳卒中を引き起こし、人々を死に至らしめているという警告を食品医薬品局（FDA）は無視していました。現在の食品医薬品局（FDA）は、アメリカ人の生命を薬害から守るには十分ではありません。バイオックスの次の薬害に対して、我々は事実上無防備です」と、グラハム博士は食品医薬品局（FDA）を批判する個人的な考えを述べた。

職員であるグラハム博士が食品医薬品局（FDA）を批判したことを、食品医薬品局（FDA）は公然と非難し、コクハラをした。グラハム博士は、内部通報者保護組織である非営利団体・アカウンタビリティプロジェクト（Government Accountability Project）に助けを求めた。
→　2004年12月7日のマシュー・ヘルパー記者（Matthew Herper）の「Forbes」記事：Face Of The Year: David Graham
→　2005年1月7日のデイヴィッド・ブランカッチョ記者（David Brancaccio）の「PBS」記事：NOW. Transcript. January 7, 2005 | PBS

グラハム博士は2005年のインタビューで「食品医薬品局（FDA）は元々、製薬業界側の味方で、製薬業界を顧客とみなし、その利益を代表し、製薬業界の前進をはかっていました。医薬品が安全であるかどうかにかかわらず、また国民が必要としているかどうかにかかわらず、食品医薬品局（FDA）はできるだけ多くの医薬品を認可することを使命としてきました」と述べている。

続けて、「1999年から2004年にかけて、2000万人のアメリカ人がバイオックスを服用しました。最大で14万人がバイオックスで心臓発作を起こし、その内の6万人が亡くなりました。食品医薬品局（FDA）は、バイオックスの薬害で亡くなったこの6万人を救えたはずです。バイオックス薬害は象徴的な事件で、食品医薬品局（FDA）のどこが間違っていたのか、なぜ食品医薬品局（FDA）の改革が急務なのか、バイオックス事件が示していると思います」。
→　2005年9・10月号のディック・カロッツァ記者（Dick Carozza）の「Fraud」記事：FDA Incapable of Protecting U.S., Scientist Alleges

★議会公聴会

2005年2月16日、バイオックスの安全性に関する議会公聴会が開催された。
→　動画サイト：https://www.c-span.org/video/?185572-3/safety-arthritis-drugs-day-1-part-3

メルク社のヴィガー（Vigor）臨床試験責任者のアリゼ・ライシン博士（その後、メルク社の臨床研究担当副社長）が少し話をした。

多くの時間は、食品医薬品局（FDA）のバイオックス担当医師であるマリア・ヴィラルバ医師（Dr. Maria Lourdes Villalba）が、関節炎薬・バイオックスの安全性について発表した。また、委員や聴衆からの質問に答えた。

★バイオックス（Vioxx）の裁判・示談

ジェイミー・グレッグ（Jamie Gregg）は、テキサス州ケーティに住む32歳の建設労働者で、3人の少年の父親だった。

2003年5月28日、グレッグは、ヒューストンのホビー空港で仕事中に心臓発作で倒れた。

救急車で病院に運ばれ、命はとりとめた。しかし、彼の脳は酸素不足の時間が長かったので脳の機能が損なわれた。病床で身体は動かず、言葉もほとんど発することができない。その後、テキサス州ラフキンの養護施設でかろうじて生きているという状態になった。

妻のリサ・グレッグ（Lisa Gregg、写真出典）は、「夫が頭の中で何を思っているのか分かりません。自分を妻と認識しているのかどうかもわかりません」と述べている。

夫のグレッグは、その4年前に背中の手術を受けた。その後、背痛を治療するために、1日50ミリグラムの高用量バイオックスを4年間服用していた。

2004年10月2日、妻のリサ・グレッグは、「メルク社がバイオックスをリコール（欠陥商品回収）する」と聞いた翌日、ヒューストンのゴフォース・ルイス・サンフォード法律事務所（Goforth Lewis Sanford）を訪れた。その法律事務所の著名な弁護士・マーク・ラニエール（W. Mark Lanier、写真出典）と一緒に、リサ・グレッグは、メルク社に対する訴訟を準備し始めた。

2005年8月、テキサス州で、メルク社に対する最初のバイオックス訴訟が始まった。その後、バイオックスで心臓発作および脳卒中を引き起こしたと主張する23,000人の原告の約13,000件の訴訟が起こった。

2006年x月xx日、メルク社に対する第3件目の裁判が始まった。原告のエヴリン・アーヴィン＝プランケット（Evelyn Irvin-Plunkett、ゲティ写真）は、2001年に53歳の夫・ディッキー・アーヴィン（Dickie Irvin）の心臓発作による死は、バイオックスによるものだと主張した。
→　2006年12月13日記事：A Mistrial Is Declared in 3rd Suit Over Vioxx – The New York Times

2006年6月、メルク社に対する第7件目の裁判が始まった。原告のエレイン・ドハーティ（Elaine Doherty、ゲティ写真）（68歳）は、バイオックスが心臓発作およびその後の二重心臓バイパス手術を引き起こしたと主張した。この時点で、メルク社は既に6件の裁判のうち、3件で勝訴し、3件で敗訴していた。

「Lancet」論文は、8万8000人のアメリカ人がバイオックス服用で心臓発作を起こし、38,000人が死亡したと発表した。

2007年11月、メルク社はバイオックス訴訟の大部分を解決するために48億5,000万ドル（約4850億円）を支払うことに合意した。
→　2007年11月13日のメレディス・ワドマン（Meredith Wadman）記者の「Nature」記事：Merck settles Vioxx lawsuits for $4.85 billion : Nature News

和解は、請求者が心臓発作、虚血性脳卒中、または突然の心臓死の発生を示す医療および薬局の記録を提出することを条件とした。また、傷害または死亡の60日前に少なくとも30種類のバイオックス（Vioxx）の購入領収書、傷害または死亡の14日以内にバイオックス（Vioxx）の使用が確認された場合とした。

この和解は、業界アナリストや投資家たちは、メルク社の勝利として受け止めた。

その後の訴訟で見つかったメルク社内の電子メール記録によれば、メルク社はバイオックスを批判する医師のリストを作成していて、医師に「批判をなくす」または「信用できない」の印をつけていた。「彼らがどこに住んでいるか探して、彼らを破壊する必要がある」とメールしていた。

これに対し、スタンフォード大学医学部の教授は、メルク社は研究者を脅迫し、学問の自由を犯していたと批判している。

2008年5月20日、メルク社はバイオックスの販売を促進するために詐欺的な販売戦略をしていたことで、米国の30州と5,800万ドル（約58億円）で和解した。

★代筆（ゴーストライター、ghost writing）

メルク社はバイオックスの数十報の論文で代筆をしていた。この代筆で、メルク社に不都合なバイオックスの心臓病へのリスク・データは巧みに改ざん・隠蔽されたのである。
→　2008年4月16日のジョセフ・ロス（Joseph S. Ross）らの「JAMA」論文：Guest authorship and ghostwriting in publications related to rofecoxib: a case study of industry documents from rofecoxib litigation. – PubMed – NCBI、「JAMA」論文の後続もある(JAMA 2008;299:1800-12, 1813-7, and 1833-5)
→　2008年4月19日論文：BMJ. 2008 Apr 19; 336(7649): 849. Janice Hopkins Tanne Merck used ghostwriters and selective data in Vioxx publications, JAMA says

例えば、ニューヨーク大学の精神医学教授・スティーヴン・フェリス（Steven H. Ferris、写真）が著者になっている論文は、メルク社が雇ったライターが代筆した。

代筆が明るみにでても、フェリス教授はバイオックスの副作用のデータを十分に記述しなかったのは単純な間違いだったと主張している。むしろ、代筆を指摘したロス博士に対し、「ロクに調べもせず、実にひどいことを言う」と非難した。

メルク社は数十論文を代筆することで、質の良い学術論文であるかのように装って、バイオックスの販売を促進するのに都合の良い内容に改ざんし、発表していたのである。

●４．【白楽の感想】

《１》研究ネカトした方が得

日本でも、日本を代表するような大企業（神戸製鋼、自動車会社など）が何十年にも渡って検査データを改ざんしていた。それでも主犯者は逮捕・投獄されないどころか、企業に対してもペナルティはほとんどない。これでは、研究ネカトはなくならない。

不正が明るみに出て、企業は損失を負うが、この損失は、結局は国民の損失である。

本来、二度と起こらないように、主犯者を厳しく処分し、二度と起こせない社会システムにすべきだが、日本はどちらもしない。だから、隠れ改ざん企業は現在もゴマンといるに違いない。

以前記事にしたグラクソ・スミスクライン社（GlaxoSmithKline）のパクシル（Paxil）事件での感想を以下に再掲する。
→　製薬企業：研究329（Study 329）、パクシル（Paxil）、グラクソ・スミスクライン（GlaxoSmithKline）（英） | 研究倫理（ネカト）

30億ドル（約3千億円）の罰金で米国史上最高の罰金額だとある。大変な額で、製薬会社はこれでダメージが大きく、懲りただろう、と、事件を調べ始める前は感じていた。

どころがどっこい、少し調べただけで、グラクソ・スミスクライン社は、1997 年－2006年にパクシル（Paxil）で116億ドル（約1兆1600億円）を売り上げていた。同社の全収益の約10分の1を生み出した。

そして、罰金額は、売り上げ額の26%でしかない。2009年までの訴訟費用の約10億ドル（約1,000億円）を足しても、損害額は売り上げの額の34%でしかない。

売り上げのすべてが収益ではないが、コストを勘案してプラス・マイナスしても、大幅なプラスだろう。製薬会社にとって、研究ネカトした方が得なことが明白だ。見つからなければさらに得だが、見つかっても、十分得になっているのである。

データ改ざん論文の第一著者であるマーティン・ケラー教授、ゴーストライターのサリー・ラデンは処分を受けていない。

こういう事件があるたびに、処分が大甘すぎる、と思う。だから事件は無くならないんですね。社会の支配層は自分たちの利益を守る暗黙の価値観が強い。支配者層の結託論理が働いている。

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日本がもっと豊かに、そして研究界はもっと公正になって欲しい（富国公正）。正直者が得する社会に！
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●５．【主要情報源】

①　ウィキペディア英語版：Rofecoxib – Wikipedia
②　ウィキペディア英語版：Discovery and development of cyclooxygenase 2 inhibitors – Wikipedia
③　ウィキペディア英語版：Merck & Co. – Wikipedia
④　2004年11月14日の「New York Times」記事：Despite Warnings, Drug Giant Took Long Path to Vioxx Recall – The New York Times、(保存版)
⑤　ハーラン・クルムホルツ（Harlan M Krumholz）らの「2007年のBMJ」論文：What have we learnt from Vioxx?、BMJ. 2007 Jan 20; 334(7585): 120–123. doi: 10.1136/bmj.39024.487720.68
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1779871/
⑥　2008年4月15日のステファニー・サウル（Stephanie Saul）の「New York Times」記事：Ghostwriters Used in Vioxx Studies, Article Says – The New York Times、(保存済)
⑦　2007 年11月 10 日の「NPR」記事：Timeline: The Rise and Fall of Vioxx : NPR
★記事中の画像は、出典を記載していない場合も白楽の作品ではありません。